Die Impulse, die von Luthers Thesenanschlag 1517 in Wittenberg ausgingen, trafen auch den Nerv der Zwickauer Bürgerschaft. Zwickau war zu dieser Zeit eine der wirtschaftlich bedeutendsten Städte im Kurfürstentum Sachsen. Der humanistisch orientierte Rat, v. a. ab 1521 mit Bürgermeister Hermann Mühlpfort, stand im engen Kontakt zu den Wittenberger Reformatoren. Auf Empfehlung Luthers war von 1520 bis 1521 Thomas Müntzer als Prediger an den beiden Stadtkirchen tätig, wodurch sich die Situation in der Stadt verschärfte und radikalisierte. Religiöse und soziale Spannungen überlagerten sich zunehmend. Besonders gefährlich wurde die Lage durch das Auftreten der Zwickauer Propheten um Nikolas Storch. Müntzer wurde entlassen, die Unruhen blieben. Luther selbst rief zwischen dem 30. April und 2. Mai 1522 in vier Predigten die Bevölkerung zu Ruhe und Ordnung auf.
Bereits 1521 wurde mit Nikolaus Hausmann der erste evangelische Pfarrer – ab 1529 erster evang. Superintendent – eingesetzt, 1524 die erste Messe in Deutsch gelesen, ab 1525 alle Gottesdienste in deutscher Sprache gehalten. Die Klöster wurden geschlossen, die Mönche der Stadt verwiesen. Damit war Zwickau nach Wittenberg die zweite Stadt weltweit, in der sich die Reformation durchgesetzt hatte.
Die Bedeutung Zwickaus als Reformationsstadt ist international anerkannt. Seit Mai 2014 trägt die Katharinenkirche das europäische Kulturerbe-Siegel „Stätte der Reformation". Seit April 2016 ist Zwickau offiziell „Reformationsstadt Europas“.
Noch heute kann man zahlreiche Spuren der Reformation entdecken. 16 Stationen sind beschildert und bieten den spannenden Rahmen für Ihren individuellen Rundgang oder mit einem der Stadtführer der Tourist Information. Zwickau ist außerdem Station des sächsischen Lutherweges. Dieser ist mit dem Wegenetz in Sachsen-Anhalt über Bad Düben und dem Lutherweg in Thüringen über das Wegedreieck Borna-Gnandstein-Altenburg verbunden.
